美国海岸地区的描写的仔细研究现已表明，印第安人原来的人数在2000万左右。就整个新大陆来说，据估计在哥伦布来到后的一两个世纪中，印第安人口减少了95%。

主要的杀手是旧大陆来的病菌。印第安人以前从来没有接触过这些病菌，因此对它们既没有免疫能力，也没有遗传抵抗能力。天花、麻疹、流行性感冒和斑疹伤寒争先恐后地要做杀手的头把交椅。好像这些病还嫌不够似的，紧随其后的还有白喉、疟疾、流行性腮腺炎、百日咳、瘟疫、肺结核和黄热病。在无数情况下，白人实际上在当地亲眼目睹了病菌来到时所产生的破坏。例如，1837年，具有我们大平原最精致的文化之一的曼丹族印第安部落，从一艘自圣路易沿密苏里河逆流而上的轮船上感染了天花。一个曼丹人村庄里的人口在几个星期之内就从2000人急剧减少到不足40人。